중국이 차세대염기서열분석기를 개발했었다는 사실을 아시나요

지난 5월에 나온 소식입니다.
Chemistry world 라는 곳에 소개된 내용입니다.
(http://www.rsc.org/chemistryworld/2014/05/chinese-dna-sequencer-challenge-foreign-dominance)

4월 18, Beijing Institute of Genomics (BIG) 소속 과학자와 Zixin Pharmaceutical Industrial에서 중국 자체 개발한 NGS 장비인 BIGIS-4 장비를 시연했다고 합니다. 이 장비는 20 명의 사용자들에게 6개월동안 테스트해 볼 수 있게 제공된다고 합니다. (BIG는 BGI의 모연구소로서, BIG로부터 BGI가 spin-off 한 회사입니다).

일루미나 장비에 비해, 본체가격이 1/3, 시약값이 1/5 정도라고 합니다.
단 일루미나 장비보다 output이 작습니다.왜냐?

파이로시퀀싱 원리를 쓰기 때문입니다. 로슈가 작년에 접는 걸로 선언한 454 FLX 와 동일한 원리를 씁니다. BIG는 이미 2011년에 장비를 개발하고 논문도 냈더군요.
(http://download.springer.com/static/pdf/636/art%253A10.1007%252Fs11427-011-4211-9.pdf?auth66=1405066770_25d50f6dea2f4a3902c7c53f68a0b24e&ext=.pdf)

Quality좋고, 장비 싸고 러닝코스트도 괜찮다면, 그래서 일루미나 HiSeq 보다 가격졍쟁력만 있다면 괜찮을 것 같습니다.

Genome Sequencing Back on Track (게놈해독이 다시 본 궤도에 올라서다)

Genome sequencing back on track 중국의 유전체해독이 다시 본 궤도에 올라서다 (원문보기: http://news.xinhuanet.com/english/china/2014-07/05/c_133462169.htm)

English.news.cn   2014-07-05 13:29:08 (Source: Shanghai Daily)

By Cai Wenjun

지난 7월 5일 상하이데일리라는 신문에 난 기사를 중국 신화통신이 다시 게제한 기사입니다. 내용을 보니, 산전진단에 관한 내용인데 몇 줄 기억해야할 내용이 있더군요. 

중국 당국은 지난 2월, 업체를 규제하는 차원에서, 모든 임상에 활용되는 게놈해독을 중지시키고, 이와 관련된 장비, 시약 및 소프트웨어는 반드시 중국 식품의약품안전국에 등록하도록 했다. 또한 게놈해독의 임상적 적용을 위해서는 반드시 국가보건가족계획위원회의 승인을 받도록 했다 (주: 관련 내용에 의하면 해외로부터의 서비스를 받는 것도 금지합니다. 물론 중국내에서는 gray zone에서의 비허가제품의 판매는 성행하고 있음).

(중략...)

게놈해독 기반 산전검사는 모든 다운증후군을 99% 식별할 수 있다고 함 (Shanhai First Maternity and Infant Hospital 원장). 또한 양수천자와 같은 침습적방법의 사용을 줄일 수 있다. ( 주: 양수천자는 자궁, 태반을 뚫고 양수를 채취하기 때문에 후유증이 있고, 이 때문에 유산등의 위험이 있다고 알려져 있습니다)

그러나, 푸단대학교 산부인과병원의 Li Ruzhi 박사에 의하면, 게놈해독이 유전체변이로 인한 질병 (다운증후군, 파타우 증후군, 프레드윌리 등등)의 진단에는 매우 효과적이지만, 태아의 유전자 돌연변이에 의한 유전질환의 진단에는 효과적이지 못하다고 함. 또한 게놈해독은 유용한 진단도구이자 의학발전의 한 경향이긴 하나, 잘 못 쓰여지면 안된다고 주장. 따라서 산전진단은 일차선별에서 양성판정을 받거나 유산가능성이 있어 양수천자를 시행할 수 없는 사람에게만 적용되어야 한다고 함.

따라서, 게놈해독기반 산전검사(NIPT)는 35세이상 초산인 고령산모 혹은 다양한 혈액표지검사 혹은 초음파 등을 통해 이상징후가 보이는 경우 NIPT가 권고되는 것이 바람직하며, NIPT로 유전자 이상으로 인한 질병의 판단에는 사용할 수 없기 때문에 신생아 genome sequencing을 다시 해야 함으로 정리.

중국 식약처가 Beiging Genome Institute의 차세대염기서열해독 진단검사를 승인함

2014년 6월 30일 부로, 중국 식약처가 중국 베이징 게놈 연구소 (Beijing Genome Institute, BGI)의 차세대염기서열해독기반 진단검사를 승인했다고 했다고 7월 2일 공식 발표했습니다 (중국식약처 공식발표보기).

진단품목은 태아의 염색체 이상유무를 검사하기 위한, 비침습적 산전검사 (non-invasive prenatal test)로서 fetal chromosomal aneuploidy 검사입니다. 대상은 13, 18, 21 번 염색체의 trisomy를 검사합니다.

중국에서는 NGS 기반의 진단검사를 허가해 준 첫 번째 제품입니다.

여기서 재미있는 사실은 해독기의 명칭과 검사 키트에 관한 내용입니다.
해독기 명칭이 BGISeq-1000, BGISeq-100 입니다. 그리고 진단키트에 적용된 기술이 semiconductor sequencing and joint probe anchor sequencing 이라고 합니다.

BGISEQ-1000은 언뜻 보기엔 Illiumina HiSeq-1000 으로 생각될 수 있고, BGISEQ-100은 구글에서 검색되지 않습니다. 그렇지만 적용 기술로 미루어 짐작해 볼 때, 아마도 Ion Proton 및 Complete Genomics (미국 회사며, 2013년 합병함) 시퀀서 기반 검사라고 생각됩니다. 

왜냐하면 semiconductor sequencing은 Ion Torrent/Proton의 해독기술입니다. 또한 joint probe anchor sequencing은 Complete Genomics 사의 고유 해독 기술인 Combinatorial  Probe Anchor Ligation (cPAL) 기술을 의미하는 것 같습니다 <혹시 이 유추가 틀린것 이라면 꼭 알려주세요>.

따라서 이 가정이 맞다면 BGI는 Illumina 플랫폼으로 진단제품을 승인 받지 않은 것으로 보이며, 이는 BGI 가 왜, 독자기술을 가진 Complete Genomics사를 그렇게 합병하기 위해 노력했는지를 알 수 있습니다. 또한 Illumina 플랫폼이 중국 식약처로부터 진단용 의료기기로 승인을 받지 않는 이상,  진단검사를 서비스는 공식적으로 불가하다고 볼 수 있습니다 (관련글보기). 이런 상황은 중국외에서 서비스하는 경우에도 해당되기 때문에 BGI의 위치가 독점적 위치를 점했다고 보아집니다.

세계 최대 차세대유전체 해독서비스 회사이자, 최대 규모의 Illumina HiSeq 플랫폼을 보유하고 있지만, 결국은 Illumina의 가격 정책에 휘둘릴 수 밖에 없는 입장이고, 기기 감가상각이나 보수유지에 많은 비용이 나갈 것 입니다. 

다시 말해서 아무리 세계 최고의 시퀀싱업체고 서비스 사업이 잘 되도, 결론적으로는  Illumina의 배만 불려줄 뿐 이라는 것이죠. 따라서 이러한 상황을 타계하기 위해 독자기술 기반의 해독기 제조회사를 가질려고 노력했고, 그 결과 Complete Genomics를 인수에 성공했습니다. 또한 BGI가 Illumina에 대해서 섭섭한 감정이 있었을 수도 있었겠다라는 추정도 가능할 겁니다.

암튼, 이러한 점은 대부분의 원천기술 및 장비들의 해외 의존도가 매우 높은 우리나라에게 시사하는 바가 크다고 생각됩니다. 치열한 경쟁시장에서 살아남기 위해서 어떻게 해야 하는가?

중국정부가 자국내 시퀀싱기반 유전자 검사를 금지조치함

2014년 3월초, 중국정부는 비밀리에 자국나 시퀀싱기반 유전자 검사를 모두 금지시켰다고 합니다. 재미있는 것은 이렇게 엄청난(?) 뉴스가 거의 알려지지 않고, 오직 3 사이트에서만 확인가능했다는 것 입니다. (Forbes, GEN, BIo-IT World).

사실 중국식약처(CFDA) 웹사이트에서도 관련 내용을 전혀 확인할 수 없었습니다. 게다가 후속 뉴스도 전혀 나오지 않고, 너무나 조용합니다. 그래서 궁금하기 까지 합니다만,

아무튼 관련 원문기사는 아래와 같습니다. 


1. Bio-IT World 뉴스

2014년 중국정부는 자국내 병원 및 기타 의료 및 보건기관에서 고객에서 유전자 검사를 제공하는 것을 금지조치하였다. 이 금지조치는 미FDA의 23andMe에 대한 조치보다 더 엄격한 규제를 만들 것이고, 염기해독기반 산전검사가 표적이 될 것 같다. 따라서 이 조치는 중국내 BGI나 다른 시퀀싱 업체에 중요한 질문이 될 뿐만 아니라, BGI가 IPO를 계획하고 있는 것에 큰 걸림돌이 될 수 있다.



2. GEN (Genetic Engineering & Biotechnology News)
http://www.genengnews.com/keywordsandtools/print/3/34257/

2013년 11월 22일자, UFDA의 23andMe의 유전자 검사 서비스 중지 서한 내용

원본: http://www.fda.gov/iceci/enforcementactions/warningletters/2013/ucm376296.htm

작년 11월 22일 미FDA는 23andMe의 유전자 검사 서비스를 공개적으로 중지할 것을 명령하는 경고서한을 발표했습니다. 우리나라에서도 꽤 이슈가 되었었습니다. 중요한 내용임에도 불구하고 정확한 내용파악을 할려는 시도가 없었기에, 제가 전문을 해석하여 올립니다. 
해석에 이상이 있는 부분은 연락주시면 정정하겠습니다.

경고서한 (Warning Letter)

식품의약국(FDA)이 귀하에게 경고서한을 보내는 이유는 귀하가 연방 식품, 의약품 및 화장품법 (FD&C법)을 위반하여(violation) “marketing clearance or approval”없이 23andMe 타액수집키트와 개인게놈서비스(PGS)를 마케팅하고 있기 때문입니다.

이 제품은 FD & C 법, 21,USC 321(h)의 201(h)의 규정에 포함되는 장치(device)로서, 질병진단 이나 질병의 치료, 완화, 처치, 예방에 사용하기 위한 것 이거나 신체의 구조나 기능에 영향을 줄 수 있기 때문입니다

예를 들어, 귀하의 웹사이트 www.23andme.com/health (최근 2013,11.6에 viewed)에서는 개인게놈서비스(PGS)를 “254 질병과 컨디션에 대한 헬스리포트”를 제공하는 것으로 마케팅하고 있습니다. 이 헬스리포트는 carrier status, health risks, drug response 및 특히, 사용자들이 당뇨, 관상동맥질환, 유방암과 같은 심각한 질병을 경감(mitigating)할 수 있는 단계로 나아가게 할 수 있는 “질병 예방의 첫걸음 (first step in prevention)”으로서의 리포트입니다

귀하의 웹사이트에 올려진 PGS의 의도된 용도(intended use)의 대부분은 FD&C법의 section 201(h)에서 규정한 의료기기용도입니다. 이들 용도의 대부분은 FDA가 수없이 귀사에 설명한 것처럼 “premarket approval or de novo classification”을 획득해야 합니다

PGS가 의도하는 일부 용도는 특히, BRCA 관련 유전자 위험도나 약물반응 평가를 고려하는 것들인데, 이것들에 대한 high-risk indication이 위양성 혹은 위음성에 의해 결정될 수 있기 때문에 potential health consequence를 가져올 수 있다. 예를 들면, 위양성으로 인해 유방암이나 난소암에 대한 BRCA관련 위험도가 높게 나왔다면 환자는 예방적 절제술, 화학적예방술, 집중적검사, 혹은 다른 morbidity-inducing actions 등을 야기할 수 있는 반면, 위음성에 의한 결과는 존재할 수 있는 실제적인 위험도를 지나칠 수 있다. 약물반응평가의 경우, 환자가 이러한 PGS 테스트에 의존하여 투여받은 약의 투여양의 자가 관리가 발생하거나, 약물반응평가 결과에 의존하여 특정 치료를 포기할 수 있는 위험성을 가져올 수 있다. 예를 들면, 귀사의 와파린 약물반응 검사에 대한 false genotype result는 환자에게 적절하게 계산된 항혈전 효과를 제공하지 못하는 용량의 약물치료행위를 발생시킴으로서 혈전증 혹은 출혈에 의한 환자의 질병, 부상, 사망과 같은 중대하게 불합리적인 위험을 초래할 수 있다. 이러한 위험성은 일반적으로 의사의 관리하에 International Normalized Ratio (INR) 관리에 의해 경감될 수 있다. 심각한 상해와 사망의 위험은 환자가 투약지시를 따르지 않거나 적절치 못한 용량을 취할 때 (DTC(direct-to-cosumer) 검사가 환자의 자기관리에 사용될수 있는 위험과 맞물려서) 높다고 알려져 있고, 만약 환자가 충분히 검사결과를 이해하지 않거나 부정확한 검사결과가 보고된다면 심각한 결과가 초래된다.

귀사는 사용에 대한 여러 가지 indication을 위해 2012, 7.2과 2012.12.4에 510(k)를 제출하였다. 그러나 귀사는 현재까지 우리 기관에서 제시된 이슈를 다루는데 실패하였고, 결로적으로 510(k)는 철회하는 것으로 간주한다.  현재까지 23andMe는 PGS가 마케팅하고 있는 사용목적 어느 하나도 합법적으로 시판된 기존검사법에 대해 실질적으로 동등하다는 결정을 지원하기 위한 충분한 정보를 제공하는데 실패했다.

The Office of In Vitro Diagnostics and Radiological Health (OIR)는 진단회사들이 FD&C법을 준수할 수 있도록 오랫동안 협력해 오고 있다.  2009년 이후로, OIR는 23andME가 PGS장비에 대해 안정성과 유효성에 대한 규제요구사항을 준수하여 마케팅 권한을 가질 수 있게 많은 노력을 해 왔다. FDA는 PGS의 특정 사용 목적들이 class II로 분류되어지는 것이 적절한지, 그래서 PMA(premarketing approval, 한국의 3등급이상품목허가)이 아닌, 510(k) 통과혹은 de novo classification)만 하는 되는지를 결정하기 위해 중요한 시간들을 보냈다. 더욱이 OIR(FDA의 의료기기허가관련분과)는 FDA는 23andMe에PGS의 사용목적을 위해 제출이 필요한 데이터종류에 관해 충분히 상세한 피드백을 제공했다. 14번의 미팅과 텔레컨퍼런스, 수백번에 걸친 메일교환, 및 수십번의 서면자료 교환을 통하여, 연구 프로토콜, 임상적, 분석적 평가 요구사항 (clinical and analytical validation requirement)을 제공했고, 가능한 의료기기 분류 및 규제 경로, 통계처리 조언, 가능한 위험경감전략에 대해 논의했다. 상기 논의된 것처럼, FDA는 PGS장치(Personal genome service device)의 부정확한 결과에 의한 public health consequences에 대해 우려하고 있다. FDA 규제요구사항 준수의 주요 목적은 검사가 제대로 작동하는지를 확인하는 것입니다 (Further, we provided ample detailed feedback to 23andMe regarding the types of data it needs to submit for the intended uses of the PGS.  As part of our interactions with you, including more than 14 face-to-face and teleconference meetings, hundreds of email exchanges, and dozens of written communications, we provided you with specific feedback on study protocols and clinical and analytical validation requirements, discussed potential classifications and regulatory pathways (including reasonable submission timelines), provided statistical advice, and discussed potential risk mitigation strategies. As discussed above, FDA is concerned about the public health consequences of inaccurate results from the PGS device; the main purpose of compliance with FDA’s regulatory requirements is to ensure that the tests work. )

그러나 귀사와의 많은 상호 커뮤니케이션에도 불구하고, FDA는 여전히 귀사가 PGS가 분석적으로 혹은 임상적으로 사용목적에 대한 유효성을 검증했고,제출서류에 밝힌 것처럼 사용목적에 확장될 수 있는지에 대한 어떠한 확신도 가지고 있지 않다. 2013.1.9일 서한에서, 귀사는 “제출된 시험에 대한 추가적인 분석 및 임상적 평가를 완료중” 이고, “완료에 몇 달 걸릴 광범위한 labeling study를 계획중”이라고 말했다. 따라서 510(k)를 제출한지 몇달이 지났고,귀사가 마케팅을 시작한지 5년이상이 지났는데도, 여전히 귀사는 PGS 마케팅 허가에 필요한 일부 연구를 종료하지 않았고, 또한 필요한 새 연구를 시작하지도 않았다. 심지어 11개월이 지났지만 귀사는 이들 검사에 대한 새로운 정보를 FDA에 제공하지 않고 있다. 귀사는 새로운 진단기술 분류 (de novo classification)를 위해 FDA와 같이 작업하지도, 귀사의 510(k)의 통과를 위해 필요한 요구한 추가 정보도 제공하지 않고 있으며, 5월 이후로 23andMe로부터 커뮤니케이션을 받은 적도 없다. 대신에 귀사가 FDA로부터 시판허가도 취득하지 않고 PGS의 사용 및 소비자 기반을 확대할 계획을 보여주는 새로운 마케팅 캠페인(티비광고)을 시작했다는 것을 알게 되었다.

따라서, 23andMe는 PGS 장비의 FDA 시판허가를 받기 전까지는 PGS 마케팅을 즉시 중단해야만 한다. Section 513(f) of the FD&C Act, 21 U.S.C. 360c(f)에 따라 PGS는 class III 품목이다. 왜냐하면 section 515(a) of the FD&C Act, 21 U.S.C. 360e(a)에 대한 효력에 따라 premarket approval에 대해 승인된application이 없거나, section 520(g) of the FD&C Act, 21 U.S.C. 360j(g)에 따라 investigational device exemption (IDE)에 대해 승인된 application도 없기 때문에, PGS는 section 501(f)(1)(B) of the FD&C Act, 21 U.S.C. 351(f)(1)(B)에 따라 법에 저촉됩니다. 또한 FDA에 section 510(k) of the Act, 21 U.S.C. § 360(k)에서 요구하는 장비의 notice나 정보를 제공하지 않았기 때문에, PGS는 section 502(o) of the Act, 21 U.S.C. § 352(o)에 따라 과대광고(허위광고)이다.

상기 언급된 모든 문제들에 대한 해결방안들에 대해 이 서한을 받은지 15일 내에 FDA에 알려주기 바랍니다. 귀사가 행한 시정조치의 문서도 포함해야 합니다. 만약 귀사의 행위가 시간이 필요하다면 행위 구현의 시간표를 포함해야 한다. 만약 시정조치가 15일 이내에 완료될 수 없다면, 지연사유 및 필요시간을 진술해야 한다. 적절한 시정조치 수행에 실패한다면 더 이상의 통보없이 FDA에 의한 규제조치가 발생할 수 있다.  이러한 규제 조치는 압류, 가처분,민사상의 범칙금을 포함하며 여기에 제한되지 않을 수 있다.